Viruksenpoiston validointitutkimus: NMPA/FDA/EMA kolmoisilmoituksen johdonmukaisuusstrategia

NMPA-sääntelyjärjestelmä

Yli 20 vuoden kehitystyön jälkeen NMPA:n virusturvallisuuden sääntelyjärjestelmä on muodostanut suhteellisen täydellisen sääntelykehyksen. Keskeisiä asiakirjoja ovat: vuoden 2002 "Tekniset menetelmät ja validointiohjeet virusten poistamiseksi/inaktivoimiseksi verituotteista" (Sinopharm [2002] nro{4}}) vanhimpana erityisohjeena; vuoden 2005 "Yleiset periaatteet biologisten kudosten uuttotuotteiden ja eukaryoottisten solujen ilmentämistuotteiden virusturvallisuusarvioinnin tekniselle arvioinnille" teknisen tarkastelun peruskehyksenä; vuoden 2024 "Tekniset ohjeet viruksenpoistoprosessialustojen validoimiseksi terapeuttisten rekombinanttiproteiinituotteiden kliinisiä tutkimuksia varten (kokeilutoteutus)" innovatiivisena asiakirjana, joka esittelee alustan validointikonseptin ensimmäistä kertaa; ja yleiset määräykset 0238 "Biologisten tuotteiden virusten turvallisuusvalvonta" Kiinan farmakopean vuoden 2025 painoksessa. On syytä huomata, että NMPA on selkeästi ilmoittanut, että se mukautuu vähitellen ICH Q5A:n (R2) kanssa, ja alustan varmennusohje vuodelle 2024 heijastaa tätä suuntausta.

FDA:n sääntelyjärjestelmä

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, joka tarjoaa yleisiä-tason teknisiä ohjeita viruksenpoistomenettelyjen suunnittelusta, arvioinnista ja karakterisoinnista; ja FDA:n joka toinen vuosi järjestettävä Viral Clearance Symposium (viimeksi vuonna 2023), joka tarjoaa teollisuudelle foorumin kasvokkain vuorovaikutuksessa sääntelyviranomaisten kanssa. Merkittävä piirre FDA:n lähestymistavassa viruksenpoiston validointiin on, että sen huomioitavaa dokumentaatiolla ja PDA-työpajojen tuloksilla on syvällinen vaikutus alan käytäntöihin.

EMA:n sääntelyjärjestelmä

EMA:n virusturvallisuutta koskeva sääntelykehys sisältää CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), joka on harmonisoitu ja päivitetty ich Q5A:n kanssa; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Guidelines for the Viral Safety Evaluation of Biotechnological Drugs for Clinical Trials, joissa selvennetään virusturvallisuustietovaatimuksia kliinisen tutkimuksen eri vaiheissa; ja Euroopan farmakopea (Ph. Eur.) (luku 5.1.7 "Virusturvallisuus"). EMA:n huomionarvoinen piirre on sen yksityiskohtaiset vaatimukset virusvalidointitutkimusten tilastollista käsittelyä varten, ja virustiitterin tilastollista arviointia ja vähennystekijöiden laskemista käsitellään erityisesti asiakirjan CPMP/BWP/268/95 liitteessä.

Osoittaa viruksenvalintavaatimusten johdonmukaisuuden

Taulukko 1 Virusvalintavaatimusten vertailu kolmella paikalla

Kuten taulukosta 1 voidaan nähdä, nämä kolme sijaintia ovat erittäin johdonmukaisia ​​viruksen valintaa osoittavien ydinperiaatteiden suhteen, ja kaikki vaativat riskiin perustuvan arvioinnin, jotta voidaan kattaa virukset, joilla on erilaiset fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, kuten lipidi/ei--lipidivaippa, DNA/RNA ja suuri/pieni. Tämä korkea yhdenmukaisuus tarjoaa vankan perustan yhtenäisen ohjeellisen virusohjelman suunnittelulle, joka täyttää kolmen paikan vaatimukset.

Mallin validointivaatimusten johdonmukaisuuden kaventaminen

Kaikki kolme paikkaa edellyttävät, että pelkistetty malli voi edustaa tuotantoprosessin viruksenpoistotehoa ja olla johdonmukainen tärkeimmissä prosessiparametreissa. Tätä on selostettu ICH Q5A (R2) kohdassa 6.2.2. Kolmen sääntelyviranomaisen erityisvaatimuksissa on seuraavat hienovaraiset erot: FDA ja EMA painottavat enemmän supistetun mallin lineaarisen/epälineaarisen vahvistuksen tieteellistä osoittamista; NMPA esittää alustan todentamisohjeissa selkeämpiä tuotteen esityksen arviointivaatimuksia supistetun mallin todentamiseksi; ja EMA CPMP/BWP/268/95 sisältää erityisiä tilastollisia arviointimenetelmiä liitteessä.

Inaktivointimekaniikan johdonmukaisuus huonoimpien olosuhteiden vaatimusten kanssa

Kaikki kolme paikkaa edellyttävät, että inaktivointivarmennustutkimukseen tulee sisältyä inaktivointimekaniikan tutkimus. NMPA "Tekniset menetelmät ja validointiohjeet virusten poistamiseksi/inaktivoimiseksi verituotteista" vaatii selvästi, että "viruksen inaktivaation dynamiikkaa, mukaan lukien viruksen inaktivaationopeus ja inaktivaatiokäyrä, tulee tutkia". FDA korosti myös inaktivaatiokineettisten käyrien tärkeyttä arvioitaessa inaktivointiprosessien tehokkuutta vuoden 2023 Viral Clearance Symposiumissa. Kaikki kolme paikkaa vaativat vahvistuksen pahimmassa-tapauksessa, mutta NMPA luettelee pahimman tapauksen parametrit yksityiskohtaisemmin alustan vahvistusohjeissa.

LRV:n tilastollisten laskentamenetelmien johdonmukaisuus

Taulukko 2 LRV:n tilastollisten laskentamenetelmien vertailu kolmessa paikassa

Nämä kolme paikkaa ovat täysin yhdenmukaisia ​​LRV-laskentamenetelmässä, ja kaikki käyttävät log10 (N0/N) -kaavaa. Suurin ero on, että EMA:lla on tiukemmat vaatimukset luottamusvälin arvioinnille (liitteet I ja II tarjoavat yksityiskohtaisia ​​tilastollisia menetelmiä), kun taas NMPA suosittelee luottamusvälien käyttöä, mutta ei velvoita niitä.

ICH Q5A (R2) -pohjainen yhtenäinen ratkaisusuunnittelu

Koska kolmen paikan sääntelyviranomaiset ovat hyväksyneet ICH Q5A (R2), on tehokkain tapa saavuttaa kolmen paikan koordinointi Q5A:n (R2) perusvaatimuksiin perustuvan yhtenäisen varmennusjärjestelmän suunnittelu. Tässä on joitain ehdotuksia:

Ensinnäkin käytetään yhtenäistä indikatiivisten virusten yhdistelmää. On suositeltavaa sisältää vähintään seuraavat virukset: MVM tai PPV (non-lipid Enveloped small virus), PRV tai HSV (lipidivaipallinen suuri virus), X-MuLV (retrovirusmalli), BVDV tai VSV (lipidivaippainen medium virus) ja Reo-} medium virus (nvelo-lipid virus). Tämä yhdistelmä pystyy kattamaan täysin ICH Q5A (R2) -viruksen ja kolmen sääntelyviranomaisen direktiivin virusvaatimukset.

Toiseksi, käytä yhtenäistä pienoismallimallia. Varmista, että supistettu malli edustaa kaupallista tuotantoprosessia keskeisillä prosessiparametreilla ja että se on täysin validoitu Q5A:n (R2) vaatimusten mukaisesti. On suositeltavaa sisällyttää pienoismallin validointiin tuotteen laatuominaisuuksien, tärkeimpien prosessiparametrien ja prosessin vaihtelun vertailu.

Kolmanneksi, ota käyttöön yhtenäinen tilastollinen analyysimenetelmä. On suositeltavaa, että LRV:n 95 %:n luottamusväli lasketaan kaikissa validointitutkimuksissa EMA:n pakollisten vaatimusten ja NMPA/FDA:n suositusten täyttämiseksi. Samaan aikaan tehokkuuden arvioinnissa käytetään kokonaisvaltaisia ​​arviointimenetelmiä yhden kynnyksen sijasta.

Modulaarinen asiakirjasuunnittelustrategia

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA Supplemental Module - Sisältää CPMP/BWP/268/95-liitteen mukaista tilastollista analyysia varten tarvittavia lisämateriaaleja, ohjeet vaiheittaisesta ilmoittamisesta kliinisen tutkimusvaiheen aikana.

Alustan vahvistaman kolmen paikan soveltuvuus

NMPA:n vuonna 2024 julkaisemat "Viruspuhdistusprosessialustojen validointiohjeet terapeuttisten rekombinanttiproteiinituotteiden kliinisiin tutkimuksiin (Trial)" on tärkeä virstanpylväs kolmen paikan koordinoinnissa. Ohjeissa todetaan selkeästi, että alustan validointia voidaan soveltaa nisäkässoluilla tuotettujen terapeuttisten rekombinanttiproteiinituotteiden kliinisiin kokeisiin, ja sovellusalue sisältää kolme prosessia: S/D-inaktivointi, matalan pH:n inaktivointi sekä virusten sieppaus ja suodatus. Vaikka ohje koskee tällä hetkellä vain NMPA:n lainkäyttöalueita, sen tekniset vaatimukset ovat erittäin yhdenmukaisia ​​ICH Q5A:n (R2) kanssa, joten yhdenmukaistettuja teknisiä standardeja voidaan harkita alustan todentamisjärjestelmiä suunniteltaessa.

Geeniterapiatuotteille, vaikka sitä ei ole vielä sisällytetty alustan todentamisen soveltamisalaan, käsitteellä alustavahvistus "riittävän sisäisen aikaisemman tietämyksen perusteella muiden vastaavien tuotteiden virustorjuntasuorituskyvyn arviointi" on myös viitearvo. NMPA:n ICH Q5A (R2) täysimääräisen käyttöönoton myötä alustan validoinnin laajuutta odotetaan entisestään.

Eriytetyt selviytymisstrategiat

Kun pyritään johdonmukaisuuteen, seuraavat eriyttämisvaatimukset vaativat erityistä huomiota:

Luottamusvälivaatimukset: EMA määrää LRV:lle 95 %:n luottamusvälin, joka suositellaan sisällytettäväksi oletusarvoisesti Unified Protocoliin täydentävien tutkimusten välttämiseksi. Vaikka NMPA-kynnys, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 4 logaritmia, koskee pääasiassa verituotteita, se tulisi suunnitella varmistamaan, että tärkeimpien prosessivaiheiden puhdistumavaikutus ei ole tätä tasoa pienempi.

Inaktivaatiomekaniikkatutkimus: NMPA vaatii nimenomaisesti viruksen inaktivaatiomekaniikan, mukaan lukien inaktivaationopeuden ja inaktivaatiokäyrän, tutkimista. On suositeltavaa, että usean pisteen näytteenottosuunnitelmat sisällytetään kaikkien inaktivointivaiheiden validointiin NMPA:n erityisvaatimusten täyttämiseksi. Testausprotokollassa tulee huomioida myös NMPA-vaatimukset kolmannen sukupolven sokean lähetyksen osalta.

Viestintä eteenpäin

Koska virustorjuntavarmennus on monimutkainen ja pienet erot kolmessa paikallisessa säännöksessä, on erittäin suositeltavaa kommunikoida täysin eri sääntelyvirastojen kanssa ennen varmennussuunnitelman määrittämistä: kommunikointi NMPA:n kanssa voidaan suorittaa Pre-IND-kokouksen tai CDE:n yleisten teknisten konsultointikanavien kautta, ja erityisen suositeltavaa on kommunikoida alustan todentamisen kanssa ennen järjestelmän käyttöönottoa. Viestintä FDA:n kanssa voi tapahtua Pre-IND- tai Pre-BLA-kokouksen kautta. Viestintä EMA:n kanssa voidaan tehdä Scientific Advice -menettelyn kautta. Tiedonannossa ehdotetaan keskittyvän virusvalinnan osoittamisen rationaalisuuteen, mallisuunnittelun kaventamisen edustavuuteen, pahimpien olosuhteiden asettamisen perusteisiin sekä erityisiin tuotteisiin liittyviin huomioihin.